Uma re-avaliação da relação entre carga de lesões e incapacidade em EM

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Um recente estudo transversal mostrou uma relação platô entre o volume de lesão T2 (T2LV) e a incapacidade em pacientes com esclerose múltipla (MS). Nesta análise, que incluiu também observações longitudinais, investigou-se se tal relação é uma conseqüência da diminuição da freqüência dos acontecimentos inflamatórios ocorridos em mais pacientes com deficiências, ao invés de refletir seu estado de invalidez. Os braços de placebo, de 2 ensaios clínicos foram analisados.

 

Um grupo de 548 pacientes com remitente-recorrente (RR) MS participou em um estudo randomizado de 14 meses, duplo-cego, controlado por placebo de acetato de glatiramer oral. O segundo grupo de 358 pacientes com EM secundária progressiva (SP) MS ainda experimentando surtos registrados em 3-anos, randomizado, duplo-cego, num estudo controlado por placebo e interferons beta-1b. No início, T2LV foi associado com duração da doença (p <0,001), idade de início de MS (p <0,001) e incapacidade (p <0,001). A relação entre a avaliação inicial T2LV e Expanded Disability Status Scale (EDSS) não foi significativamente diferente entre os pacientes com EMRR e SPMS. Em uma análise multivariada, a mudança T2LV foi associada com o número de recidivas no estudo (p <0,001) e idade de início de MS (p = 0,02). As correlações de T2LV mudaram com EDSS de linha de base e EDSS mudanças não foram significativas. Nós mostramos que a relação entre o volume da lesão plateau T2 e a deficiência na esclerose múltipla não está sempre presente e é provável, devido à freqüência reduzida de eventos "inflamatório" eventos sob a forma mais comum de esclerose múltipla secundária progressiva.

Nos pacientes com esclerose múltipla estabelecida (MS), a correlação entre deficiência e encargos da lesão RM é, na melhor das hipóteses, moderados.  Este é provavelmente um reflexo das conhecidas limitações das escalas de deficiência disponíveis bem como a incapacidade de MRI convencional para quantificar danos nos tecidos exteriores às lesões macroscópicas e distinguir as características heterogêneas dos processos patológicos da doença. No entanto, a avaliação do volume de lesão T2-hiperintensa (T2LV) em ressonância magnética é utilizada como uma medida de desfecho secundário em virtualmente todos as experimentações clínicas de fase III em MS. Como conseqüência, definem as características da relação entre T2LV e incapacidade em MS, e não apenas investigam a sua magnitude, sendo importante para projetar futuros ensaios e interpretação de seus resultados.

 

Um recente estudo de 1.312 pacientes com EM do braço placebo, de 11 ensaios clínicos disponíveis no Lawry Sylvia Centro de Pesquisa MS (SLCMSR) demonstrou uma relação entre o platô T2LV e a incapacidade para Expanded Disability Status Scale (EDSS) para scores acima de 4,5. Isto sugere que a avaliação T2LV pode ser insensível a evolução da doença nos países mais avançados e desativando as fases da doença. No entanto, essa relação entre o platô T2LV e a incapacidade foi relatada somente por este estudo, que foi limitado pelo desenho transversal. Além disso, o estudo incluiu pacientes com SLCMSR "típica" secundária progressiva (SP) MS, que são conhecidas por uma redução da freqüência das exacerbações clínicas, bem como "ativa" de lesões MS quando comparadas a pacientes com deficiência menor no remitente-recorrente (RR) fase da doença. Como conseqüência, queríamos avaliar se a relação entre o platô T2LV e EDSS poderia ser um reflexo da freqüência de eventos "inflamatórios", o que conduz a acumulação da lesão. Para este objetivo, Nós investigamos se esta relação ainda pode ser detectada em um grande grupo de pacientes com EM, que também incluiu pacientes com SPMS que ainda estavam experimentando recaídas.

 T2LV tem sido utilizado por mais de uma década como um marcador de evolução da doença em pacientes com EM registrados nos ensaios clínicos, embora sua relação com as medidas clínicas de deficiência sempre foi tida como moderada ou fraca. Um recente, retrospectivo e transversal - estudo sugeriu que, entre as razões para tal discrepância clínica estabelecida na doença, pode haver um efeito platô para o aumento nos escores de T2LV nos pacientes com EDSS maior que 4.5. A presente análise foi realizada para investigar se tal fenômeno pode ser detectado transversal em alguns pacientes e longitudinais em outros, independente do grupo de pacientes com esclerose múltipla, que incluiu pacientes com SPMS com recaídas sobrepostas. Essa análise foi executada utilizando os dados que foram obtidos em 2 diferentes instalações centrais de ressonância magnética e, portanto, não podemos excluir que isso pode ter influenciado os nossos resultados. No entanto, o estudo anterior foi baseado em dados ainda mais heterogêneos, pois foram obtidos em muitos centros. Além disso, as 2 instalações centrais de MRI envolvidas no estudo têm um longo histórico de colaboração no âmbito MAGNIMS e foram mostrados por ter boa reprodutibilidade interobservadores na medição de T2LV.

O principal resultado deste estudo é que a relação anteriormente descrita de platô de T2LV com EDSS4 não puderam ser detectadas em um grupo de cerca de 900 pacientes. É interessante notar, contudo, que no estudo atual cerca de 40% dos pacientes tiveram SPMS, enquanto eram cerca de 50% na anterior. Como conseqüência, não podemos descartar completamente que uma proporção tão diferente dos pacientes com SPMS pode ter limitado a nossa capacidade de detectar a presença de um efeito platô. No entanto, também deve ser considerado que a constatação de uma relação significativa entre o platô T2LV e EDSS é provavelmente impulsionada pelo tamanho das amostras estudadas e, portanto, pode não refletir, necessariamente, uma diferença clinicamente significativa. A vantagem do estudo sobre o anterior reside na análise longitudinal que nos permitiu investigar as mudanças dentro de pacientes em T2LV e EDSS. Essa análise revelou que a mudança de T2LV sobre seguimento foi independente do EDSS inicial, mas significativamente correlacionada com o número de recidivas em julgamento.

 

Acreditamos que esta última descoberta, combinada com o fato de que nossos pacientes mais deficientes ainda estavam experimentando recidivas, é importante porque pode ajudar na compreensão do efeito platô visto no estudo anterior sobre este assunto. Mesmo fato, pacientes com EDSS de alta pontuação

(isto é, principalmente aqueles com SPMS) não tem recaídas geralmente ou, nos casos em que tem, são menos que na fase RRMS. Desde que nosso grupo de pacientes com SPMS consistiu de indivíduos com freqüentes recaídas sobrepostos e uma taxa de recidiva média maior que a do grupo RRMS, a correlação encontrada entre o aumento da T2LV e o número de recidivas em ensaio sugere que o “teto” descrito anteriormente  e o efeito do aumento de T2LV com o aumento do escore EDSS pode refletir apenas numa freqüência variável nos eventos inflamatórios ao longo do curso da doença, ao invés de ser associada diretamente ao status da inabilidade dos pacientes. Claramente, isto não invalida a conclusão da análise anterior, que sugeriu que T2LV torna-se uma correlação adequada à incapacidade clínica na fase mais avançada da doença, quando a forma mais comum de SPMS é considerada. A análise longitudinal do estudo também mostrou a ausência de correlação entre as variações absolutas de T2LV sobre seguimento e base. Esta e a observação de que pacientes com EMRR e SPMS experimentam semelhantes e absolutas variações anuais de T2LV sugerem que o acúmulo de lesões focais em MS é constante ao longo do tempo, que milita contra um efeito teto em T2LV com o avançar da idade, duração da doença, e ao entrar na fase progressiva da doença.