O grupo da Universidade Johns Hopkins e Amplimmune estão tomando a última rota, a agonia de uma co-via inibitória mediada por uma molécula chamada v-conjunto do domínio que contêm inibidor da ativação das células T 1 (VTCN1; B7-H4) Trabalho. Pelo grupo Hopkins e outros implicados previamente B7-H4 como uma importante co-molécula inibitória na auto-imunidade do câncer (veja a Figura 1, "Reforçar a imunossupressão na AR") .3, 4, 5 Além disso, um estudo mostrou que roedores B7-H4 poderiam existir em uma forma solúvel durante a resposta pró-inflamatória para câncer. Os pesquisadores descreveram uma forma de restaurar a imunossupressão na artrite reumatóide (AR), visando um caminho a montante das citocinas pró-inflamatórias inibida pelos fatores biológicos comercializados.

Em algumas doenças auto-imunes, a atividade excessiva de células T inflamatórias ocorre quando o co-ligante inibitório não pode se ligar e ativar o seu receptor em células T. De fato, os resultados no jornal PLoS Medicine mostraram que os níveis séricos elevados de uma forma solúvel de B7-H4 impediram a membrana de limitar os níveis B7-H4 de ligar-se ao seu receptor (II [a]), o que levou a uma perda de imunossupressão excessiva pró-atividade das células T e RA (II [b]). Para neutralizar os efeitos do solúvel B7-H4, os pesquisadores desenvolveram uma proteína de fusão que imitaram a forma ligada à membrana do ligante, vinculando seu receptor em células T e umedecer o sistema imunitário da resposta. Uma versão otimizada do composto, chamado AMP-110, está sendo desenvolvido pela Amplimmune Inc. e está em desenvolvimento pré-clínico para desordens. Os resultados auto-imunes, segundo a equipe de Johns Hopkins, há a hipótese de que B7 solúvel-H4 pode ser responsável por desencadear respostas inflamatórias indesejáveis. Primeiro olhou B7 solúveis H4 níveis séricos em pacientes com AR e viu níveis significativamente mais elevados nestes pacientes do que em indivíduos sem história de doença auto-imune (65% vs 13%, p = 0,0013). Dentro do grupo RA, B7 solúveis H4 níveis foram significativamente maiores em pacientes com doença severa do que nos pacientes em remissão (p = 0,0032).

Com uma correlação entre os niveis B7 solúveis elevados de gravidade H4 e RA, o próximo passo foi determinar se B7-H4 realmente causou a doença. Em um modelo de mouse da artrite, animais com superexpressão forçada de B7-H4 tiveram maior incidência e desenvolvimento de artrite mais cedo do que os ratos de controle que receberam uma expressão trocista do vetor B7. Experimentos de nocaute dos níveis de H4 sugeriram que B7 solúvel-H4 desencadearam respostas pró-inflamatórias através da prevenção da superfície celular de B7-H4 e da supressão da ativação de células T pela ligação de seu receptor. Finalmente, o sistema imunitário, os investigadores supõem que a agonia do receptor do B7 H4 em células T poderia restaurar a imunossupressão e tratamento de RA. Para testar isso, eles criaram uma proteína de fusão que consiste no domínio extracelular do B7-H4 ligada à porção Fc dos modelos de mouse IgG.In de artrite, a proteína de fusão reduziu significativamente a progressão da doença em comparação com nenhum tratamento (p <0,01). Pesquisadores publicaram os resultados na PLoS Medicine. Patentes, que abrangem os resultados são licenciadas exclusivamente para Amplimmune, que foi co-fundada pelo autor Lieping Chen, professor de oncologia, imunologia e dermatologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Terapia Agonizante

Amplimmune está trabalhando agora nas implicações terapêuticas do Langermann findings.Sol, VP de I & D, disse SciBX que a biotecnologia tem desenvolvido uma proteína de fusão, AMP-110, que é uma versão otimizada do agonista descrito no documento. A empresa pretende finalizar AMP-110 do esquema de administração em roedores no próximo ano e espera iniciar testes de Fase I em uma indicação de reservas auto-imune em 1H11.Langermann disse que, em comparação com a terapêutica, como anti-TNF-? mAbs que o alvo específico das citocinas pró-inflamatórias, AMP -110 tem "a atividade de amplo espectro." Nós mostramos que o AMP-110 blocos de múltiplas citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas na doença ", disse ele, incluindo o TNF-?, IL-17, interferon-? (IFNG; IFN - ?), IL-6 e proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1; CCL2). "Isso sugere que o composto deve funcionar mesmo em pacientes que estão sem resposta aos inibidores de TNF-?, uma das principais classes de produtos biológicos para o tratamento de RA."