Parkinson e movimentos involunt�rios - Al�vio de parkinsonismo e discinesia

Parkinson e movimentos involunt�rios - Al�vio de parkinsonismo e discinesia

Traduzido e Adaptado por Paulo R. S. de Bittencourt

O mesmo mecanismo dopamin�rgico?

LeWitt Peter A., MD do Departamentos de Neurologia, Hospital Henry Ford e Wayne State University School of Medicine, de Detroit, MI.

Discinesia � um resultado adverso comum, como que um intruso, que ataca praticamente todo o bem que o levodopa pode fazer para doen�a de Parkinson (DP). Embora investigado em dezenas de estudos h� quase 30 anos, a patog�nese destes movimentos involunt�rios permanece um enigma. Levodopa, um veterano da terap�utica dur�vel e ainda a medica��o mais usada para esse dist�rbio, � pouco prov�vel que seja substitu�do por melhores tratamentos. Da�, a propens�o do levodopa para induzir discinesia continua a ser um desafio constante para os m�dicos e neurocientistas. Discinesia induzida pelo levodopa (LID) pode surgir dentro de meses a anos ap�s o in�cio da terap�utica com levodopa. Para ilustrar a evolu��o das rela��es entre a concentra��o plasm�tica de levodopa e os efeitos cl�nicos como tampa, um gr�fico esquem�tico destinado a explicar esses fen�menos j� apareceu in�meras vezes antes das audi�ncias de neurologia. Este diagrama indica, ao longo do tempo, os limiares de estimula��o dopamin�rgica para o efeito antiparkinsoniano e para a mudan�a de discinesia diferencial. Um modelo com uma explica��o simples para a origem � desej�vel, mas, como Nutt et al.1 destacaram na �ltima edi��o de Neurology �, � mais mito que realidade. Seu relat�rio defende uma concep��o alternativa (figura 1B em seu artigo) que melhor se encaixa no que � conhecido. A janela terap�utica encolhendo-se ao longo do tempo, que tem sido uma no��o predominante sobre o perfil de resposta mutativa do levodopa, n�o figura em seu entendimento atual.

Os dados subjacentes a este relat�rio vem de uma an�lise retrospectiva da extensa investiga��o cl�nica por Nutt e os colegas sobre o comportamento de levodopa para a DP. Ao longo das �ltimas 2 d�cadas, esta pesquisa tem explorado o efeito da droga aparentemente simples (a convers�o da levodopa em dopamina) expandindo-se para um reino de complexidade farmacol�gica. Insights a partir desses estudos farmacodin�micos merecem a nossa aten��o, uma vez que sistematicamente analisados, os fen�menos que se desenrolam ao acaso, em caso contr�rio as experi�ncias de gest�o quotidiana dos doentes. Estas investiga��es envolveram quantificadas avalia��es dos efeitos antiparkinsonianos e discinesias do levodopa durante infus�es normalizadas IV em um ambiente de pesquisa. Os mesmos pacientes com DP foram testados v�rias vezes ao longo de 4 anos, per�odo durante o qual iniciaram-se esquemas oral de levodopa e, eventualmente, desenvolvendo-se a LID. O presente relat�rio analisou a rela��o entre o tempo de sintomatologia parkinsoniana melhorado e LID durante as infuses de levodopa IV. Nutt e os colegas descobriram que o in�cio e a dura��o m�dia dos efeitos antiparkinsonianos coincidiu com discinesia, sugerindo mecanismos semelhantes. Nesta base, os autores conclu�ram (como outros) que o processo de desenvolvimento de LID � intr�nseco ao uso cr�nico de levodopa. Consequentemente, eles recomendam uma reorienta��o de pensamento sobre o controle LID"... Porque muitas estrat�gias terap�uticas buscam dissociar a discinesia e respostas antiparkinsonianas a levodopa, com a cren�a de que s�o duas diferentes respostas cl�nicas." 1 A concord�ncia temporal e o efeito antiparkinsoniano n�o � prova, � claro, que de ambas as respostas surgem os mesmos caminhos neuronais. No entanto, esses achados intrigantes devem estimular novas id�ias sobre as origens das discinesias.

Independentemente da forma como ela surge, LID demonstra uma diversidade consider�vel na sua express�o cl�nica de uma popula��o de pacientes co DP tratados com levodopa. Muitos pacientes nunca desenvolvem movimentos, enquanto uma experi�ncia rara da primeira dose de levodopa. Em geral, a incid�ncia de LID aumenta gradualmente com o uso de levodopa continuado; por dois anos em dois estudos prospectivos. A LID pode variar muito: suas manifesta��es podem ser unilaterais ou generalizadas, espont�neas ou espec�ficas, cor�icos, atet�ide, bal�stica, dist�nicas, miocl�nicas. Para alguns pacientes com DP pode ser suave o suficiente para serem ignorados, enquanto outros lutam com incapacidade ou a dor que ela causa. V�rias escalas de avalia��o tamb�m se esfor�aram para avaliar a gravidade cl�nica e seu impacto sobre a defici�ncia e qualidade de vida. A realiza��o recente desse esfor�o foi a cria��o de uma nota��o unificada. N�o houve unidade no entendimento de como LID � causado, e os caminhos m�ltiplos e sistemas neuroqu�micos do c�rebro est�o sob suspeitas. Por que as origens da discinesia n�o tem sido mais reveladoras � intrigante, especialmente desde que pode ser facilmente replicada em primatas n�o-humanos que tenham sido prestados tratamentos parkinsonianos pela neurotoxina MPTP. Esses animais apresentam modelos fenomenologicos t�picos que se desenvolvem a partir de levodopa, �s vezes aparecendo a partir de apenas alguns dias de exposi��o repetida e em quase todos os macacos tratados com levodopa. Essa experi�ncia de pesquisa contrasta com o curso mais prolongado durante o qual LID desenvolve nos seres humanos (e por apenas uma fra��o dos pacientes com doen�a de Parkinson recebendo exposi��o cronica ao levodopa). Para eles, v�rios fatores foram identificados que aumentam o risco para a aquisi��o de LID (menor idade de in�cio da DP, aumentando a gravidade do parkinsonismo, e genero feminino), al�m da dose di�ria e dura��o da exposi��o cr�nica do levodopa. Fatores genot�picos tamb�m modificam o risco para o desenvolvimento de LID. Por exemplo, o G2019S LRRK2 mutation8 e um n�mero vari�vel de 40 pb de repeti��es em tandem da regi�o 3 'n�o traduzida do transportador do gene de dopamina, ambos aumentam as chances de LID, enquanto nos homens, certos polimorfismos do gene receptor de dopamina D-2 trazem riscos menores. Alguns gen�tipos s�o associados com um in�cio mais precoce da LID.

Estudos longitudinais da terapia de levodopa t�m mostrado que o uso concomitante de um agonista dopamin�rgico, desde o in�cio, pode retardar o desenvolvimento de LID. Em contraste, a ingest�o di�ria de levodopa reduzir ou retardar o in�cio da medica��o n�o � de valor comprovado. Para alguns pacientes, a supress�o da preexist�ncia pode ser realizada com a amantadina e v�rias outras estrat�gias terap�uticas promissoras que ainda aguardam investiga��o. Estes incluem drogas que atuam em uma variedade de neurotransmissores e neuromoduladores envolvendo dopamin�rgicos, glutamat�rgicos (ionotr�picos e metabotr�picos), adenosin�rgico (A2A), 2-adren�rgicos, canabin�ides (CB1), opi�ides (μ e), serotonin�rgicos (5HT-1A-2A / 2C, e-1B), histamin�rgicos-H3, e amina-associado-1 receptores. De alta freq��ncia pallidal a estimula��o el�trica do n�cleo subtal�mico tem se tornado uma op��o cir�rgica estabelecida para a gest�o da LID, embora o seu mecanismo de a��o n�o seja ainda completamente compreendido. Considera��es pr�ticas na escolha para come�ar o levodopa devem reconhecer os muitos benef�cios que esta droga oferece e a possibilidade relativamente pequena de inc�modo ou desativa��o dos movimentos involunt�rios que ir�o se desenvolver. Para a maioria dos pacientes com DP, esta � uma aposta segura. Pesquisa que desvendar� os mist�rios da LID pode oferecer insights muito necess�rios sobre como o risco para a aquisi��o pode ser diminu�do.

Published online before print March 17, 2010, doi:10.1212/WNL.0b013e3181d90076)