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Natalizumab e infecções graves em esclerose múltipla
Natalizumab e infecções graves em esclerose múltipla
NEUROLOGY 2009;73:1346-1347 - Traduzido e Adaptado por Paulo R. S. de Bittencourt em 28 de Outubro de 2009 – Unineuro -
Natalizumab (Tysabri ®, a Biogen Idec Inc., Cambridge, MA) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga à uma cadeia de antígenos de integrina com ativação muito tardia (VLA) -4 e 4?7. Foi projetado para diminuir a aderência de leucócitos ativados a membranas biológicas e sua subseqüente migração para os tecidos periféricos, incluindo o cérebro e a medula espinhal. A eficácia clínica em pacientes com natalizumab remitentes e recorrentes da esclerose múltipla (EM) foi avaliada em 2 ensaios clínicos de fase 3 (a monoterapia AFFIRM trial1 e SENTINEL com o interferon beta-1a [Avonex ®, a Biogen Idec Inc.].
Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration aprovou o Natalizumab em 24 de novembro de 2004, para o tratamento de formas reincidentes de MS. Apenas 3 meses depois, os fabricantes de natalizumab anunciaram a sua retirada voluntária depois de 2 pacientes com EM e 1 paciente com doença de Crohn que receberam natalizumab em ensaios clínicos com diagnóstico de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) contraírem um distúrbio cerebral desmielinizante causado pelo polyomavirus humano JC, que é quase exclusivamente diagnosticado em indivíduos que experimentam a imunossupressão grave e prolongada. A ocorrência de PML em pacientes com EM tratados com natalizumab foi inesperado para muitos, porque não havia nenhuma evidência de um aumento do risco de infecções ou neoplasias em qualquer dos estudos clínicos, precedendo a sua aprovação.
Qualquer estimativa do perfil de risco-benefício do natalizumab é complexa. Após uma avaliação do risco associado a PML natalizumab, 6, o agente foi reintroduzido nos Estados Unidos e aprovado em numerosos outros países, no Verão de 2006. Desde então, o agente foi administrado a cerca de 56.000 pacientes com formas reincidentes de MS. Em julho de 2009, 11 casos adicionais de PML foram relatados.
Tempo de exposição contínua ao natalizumab antes do início da PML variou de 12 a 35 meses. Do lado do benefício, há pouca dúvida de que natalizumab é uma terapia muito eficaz que reduz a atividade da doença clínica e paraclínicos MS, na maioria dos pacientes. Administrado como uma infusão mensal, é conveniente e bem tolerada. Dado que o número de novas receitas tem aumentado constantemente nos últimos meses, parece que os neurologistas clínicos e seus pacientes tornaram-se mais confortáveis com o potencial risco de PML.
O espectro de riscos potenciais associados com natalizumab foi recentemente ampliado. Nesta edição de Neurology ®, Zecca et al.7 descrevemos um paciente com esclerose múltipla que desenvolveu toxoplasmose ocular após ter recebido apenas 11 doses de natalizumab. Sua história médica anterior era normal para todos os sinais de imunodeficiência ou neoplasias malignas. Sua única medicação anterior para MS havia sido interferon beta que nunca tinha sido associada a infecções oportunistas. O protozoário parasita Toxoplasma gondii é capaz de infectar praticamente qualquer tipo de célula em qualquer hospedeiro mamífero. Embora cerca de 30% da população mundial esteja infectada com T gondii, a maioria dos hosts tem experiência sem sinais evidentes de doença ou sintomas. Como em indivíduos infectados pelo vírus JC, uma avaria prolongada e severa das respostas imunes ao parasita parece ser um requisito absoluto para que a doença ocorra. Além dos eventos pró-inflamatórios inatos que são necessários para a resolução bem sucedida de uma infecção aguda, a migração de células CD4 + e CD8 + especial linfócitos T para o órgão periférico é também observada. Em um modelo animal de toxoplasmose ocular humana, esgotamento desses resultados de linfócitos T-subconjuntos em formação de lesão maior e cisto.
O caso foi relatado por Zecca et al. e não fornece dados mecanicista ainda mais a nossa compreensão da relação específica de causalidade entre o antagonismo presente na integrina e na patogênese da toxoplasmose ocular.
Toxoplasmose ocular foi relatada em outros estados imunodeprimidos e mais comumente na AIDS. Assim, pode-se especular que é o número absoluto de subconjuntos de leucócitos no olho que facilita a infecção, ou reativação, T gondii, independentemente do aderência a superfícies biológicas medida pela integrina.
Parece óbvio: imunossupressão ininterrupta e indefinida não é benéfica para todos os pacientes elegíveis. Além disso, há evidências insuficientes para justificar a imunossupressão em curso em todos os pacientes com formas reincidentes de MS, e pode ser hora de explorar mais segura e igualmente eficazes paradigmas de tratamento. Além disso, a procura de biomarcadores que irá prever o curso da doença MS e acompanhará a competência imune sob um regime de tratamento dado está a aumentar.
Infelizmente, muitas incógnitas permanecem: Que outros efeitos colaterais inesperados associados com imunossupressão precisamos antecipar? É o risco para a aquisição de infecções oportunistas um risco individual, ou é uma função do número de doses e a duração do tratamento? Como amplamente e com que freqüência precisamos de tela para potenciais infecções e neoplasias? A aprovação pendente de numerosos agentes para pacientes com MS vai complicar ainda mais. Muitos desses fármacos atualmente na fase 2 e 3 dos ensaios deverão ser muito eficazes e bem tolerados. Assim, em princípio, devem ser disponibilizados aos nossos pacientes. Para neurologistas clínicos, determinando um risco aceitável de benefício para terapias individuais, constituindo um dos maiores desafios. Ao fazer isso, que em breve vamos juntar os nossos colegas em reumatologia e gastroenterologia no confronto com o risco vexatório de cálculos de benefício instituído pelos gêneros biológicos.
