Esclerose lateral amiotrofica: update

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Esclerose lateral amiotrófica: update

Neurology 2009;73;805-811

John M. Ravits and Albert R. La Spada

ALS motor phenotype heterogeneity, focality, and spread - Deconstructing motor neuron degeneration

Traduzido por Paulo RS de Bittencourt e Adaptado por Paulo RM de Bittencourt em 16 de Outubro de 2009 – Equipe Unineuro – www.unineuro.com.br

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é caracterizada por déficits do neurônio motor superior (NMS) e neurônio motor inferior (LMN). Os fenótipos motores variam: região do corpo do seu aparecimento, mistura relativa de UMN e envolvimento LMN, e a taxa de progressão. Enquanto manifestações não motoras, especialmente a demência frontotemporal (FTD), são importantes, a marca da doença e a razão para considerá-la na seletividade para o sistema motor. Neste artigo, vamos delinear os fenótipos na relação  entre o sistema motor e a anatomia da neuropatologia subjacente e propomos características subjacentes a heterogeneidade, ou seja, que a degeneração do neurônio motor é fundamentalmente um processo de foco e se espalha de forma contígua através da anatomia do sistema motor do complexo 3-dimensional. Isto sugere que os mecanismos moleculares fundamentais em ALS pode ser uniforme, suas propriedades prevêem, e existem novas maneiras de estudá-los para identificar alvos para a terapia.

Perspectivas Históricas

Charcot1 é creditado com as primeiras descrições de ALS e ele acreditava que a esclerose nas colunas laterais da medula espinhal induzida pela perda de neurônios no anteriorhorns, provocando-lhe o nome da doença de esclerose lateral amiotrófica e postulando a primazia da UMN . No entanto, ele não discutiu a ampla variabilidade da UMN e o envolvimento LMN ou o focality inearly stagesof da doença (na verdade ele só examinou 20 pacientes). Gowers, 2, por outro lado, acreditava que as anomalias UMN e LMN eram independentes uma da outra. A maioria das neuropatologias ,3-6, mas não todas, 7 e estudos de neurofisiologia que têm procurado correlação entre o UMN e LMN não tem se encontrado, apoiando a visão de Gowers da UMN e independência LMN.

O debate ressurgiu na década de 1990 quando os outros Eisenand 8,9 postulou que ELA é uma doença primariamente do neurônio corticomotor, citando a singularidade fisiológica phylogeneticand do córtex humano e postular uma anterógrada "morrer para a frente", processo no qual o UMN recrutas do LMN em thedegenerative processo, assim reformulando vista de Charcot de UMN primazia. Este modelo foi criticado por causa da contradição nas observações neurofisiológicas e neuropatológicas, falta relativa de 11 e falta de corroboração. Na maioria destes debates, a única fraqueza em que apareceu no clinicalonset de ALS e a disseminação para fora do território continuo estava implícito , mas não explicitamente abordadas. Gowers2 fez esta observação clínica por um lado, e, de fato, sua descrição original é ainda melhor:. . . Da parte [da primeira parte afetada as doenças se espalham para outras partes do mesmo membro. Antes que tenha atingido um grau considerável de um membro, ele costuma mostrar-se na parte correspondente no outro lado, muitas vezes nos músculos tortos correspondentes, em que ele começou. . .. Aqui, ele descreve o início da degeneração do neurônio motor em uma região precisa da neuraxis espinhal, o avanço rostral-caudal, e em seguida, passagem para o lado contralateral. Notavelmente, ele fez isso antes UMN organização motor LMN foi formalmente explicada por Sherrington e antes que a base neural da função do sistema nervoso foi descoberto por Ramon y Cajal. A maioria da literatura clínica sobre ALS focality é descritiva e não realmente no intuito de analisar o fenômeno. 12 cm. LMNS, ou neurônios motores alfa, pilha em colunas em núcleos motores do tronco cerebral e medula espinhal em chifres anteriores, organizado de forma caudal a uma distância de 45 centímetros. Durante o desenvolvimento, progenitores neurônios são contínuos com os outros no tubo neural inicialmente e depois separados em 2 níveis dobrando-se anterior e posteriormente, que ocorre simultaneamente ao radial de migração e diferenciação. UMNS e LMNS funcionam integralmente através de uma série de redes fisiológicas. A unidade motora, que é composta de LMN e suas fibras musculares, já está bem compreendida. A próxima rede compreendida, Dunn LMN, que se conectam pela convergência comporta muitos inervamentos. As menos compreendidas, areas promotoras, são as redes neuronais. O ALS altamente seletivo se envolve para este sistema como um todo-LMN, UMN, e pré-motor, portanto, sugere que a ALS é um sistema motor, e não uma doença do neurônio motor.

EXAME CLÍNICO É O MELHOR PARA AVALIAR neuropatologia em VIVO Fenótipos Motoresem ALS são atribuíveis à sobreposição de déficits motores que ocorrem simultaneamente no UMN e níveis LMN e, portanto, refletem a anatomia in vivo da neuropatologia subjacente. Um número de técnicas sofisticadas da neurofisiologia avaliam a função do neurônio motor. A principal função é UMN para estimulação magnética transcraniana do córtex, a principal função de LMN EMG é convencional, apesar de uma infinidade de outras técnicas, incluindo a única fibra EMG, macro-EMG, digitalização EMG, e as estimativas de número de unidade motora também fazerem isso . Mas, para a avaliação da anatomia geral da neuropatologia subjacente, elas são problemáticas, eles são difíceis de executar em todas as regiões do corpo, eles são difíceis de executar em série, e eles não são uniformemente combinados na sensibilidade ou a confiabilidade nos níveis. Em suma, eles avaliam a função dos neurônios, e não de distribuição anatômica da neuropatologia. Surpreendentemente, pouco estudo tem sido realmente dedicado à função de indexação à topografia da patologia.
Uma série de técnicas de imagens radiográficas avaliam em neuropatologia vivo da UMN. FLAIR MRI convencional, incluindo, T2-weighted, e imagens de densidade de prótons podem revelar anormalidades, mas falta-lhes a sensibilidade e especificidade, e não se correlacionam bem com o estado clínico. Diffusion tensor imaging e uma técnica relacionada, tractography, tensor de difusão, revelam mudanças no trato da matéria branca e, assim, a imagem axonal, não neuronal, patologia; resultados até agora têm sido contraditórios e de estudos da doença precoce têm sido escassos. Voxel-based morphometry identifica tanto degeneração cortical e subcortical, mas tem inerentemente baixa resolução espacial. Espectroscopia de ressonância magnética funcional, utilizando marcadores neuronais, como N-acetilaspartato marcadores, ou gliais, como mioinositol, aspectos funcionais da imagem na patologia anatômica viva, mas as medidas são variáveis e alterações de série são incertas. Assim, apesar de grandes avanços tecnológicos em neurofisiologia e de neuroimagem, avaliação clínica por meio do exame clínico tradicional continua sendo a melhor maneira de localizar neurodegeneração in vivo e acompanhar o processo em tempo real. É confiável, abrangente, eficiente e uniforme em ambos os níveis, simultaneamente, o seu valor não pode ser subestimado.

ELA INCLUI A 3-ANATOMIA DIMENSIONAL do sistema motor
O sistema motor é caracterizado por sua organização diferenciada em UMN e níveis LMN e complexos tridimensionais UMNS anatomia, ou células gigantes de Betz, como folhas de propagação laminar da camada V do M1 (área _Brodmann 4) do córtex cerebral, organizado da lateral para a medial, na distância de

Foco E UMN / LMN DISTRIBUIÇÃO EM ALS devem orientar como pensamos sobre MECANISMOS DE DOENÇA
Em muitos aspectos, o início e a primeira manifestação clínicas de ALS são os mais informativos, pois déficits e neuropatologia que não foram submetidas a somação temporal e espacial são relativamente simples. Numerosos estudos sugerem que o foco dos sintomas iniciais é comum, ocorrendo na maioria dos pacientes, local de início é aleatoriamente localizados no neuroeixo, ambos UMN e déficits LMN são máximas na mesma região do corpo periférico; tanto UMN e déficits LMN são altamente variáveis em suas gravidades de envolvimento, e ambos UMN e déficits LMN regionalmente distribuídos ao longo de sua neuroanatomia independente. Quando os pacientes muitas vezes são classificados pelo local de início (como o bulbo, medula espinhal, polineurítico, braço, bi-braquial, hemiparesia, ou troncular) ou por UMN / mix LMN (tais como a paralisia pseudobulbar e bulbar, ou esclerose lateral primária e progressiva atrofia muscular), na realidade, estas distinções são baseadas em avaliação predominante de aspectos clínicos que existem em um continuum. A distinção entre ALS e outras entidades da doença continua são subjetivas, como distinções arbitrárias entre UMN ALS predominante e esclerose lateral primária ou entre LMN ALS predominante e atrofia muscular progressiva exemplificada.

Degeneração progressiva do neurônio motor pode ter um início muito discreto. O local de início pode correlacionar com os números de neurônios, o que sugere que o gatilho inicial é onde estatisticamente ocorre a nível molecular que "acaso" está emergindo como um importante conceito na biologia molecular, como a complexidade e a fidelidade dos processos moleculares e celulares que vão sendo modelados matematicamente. Eventos estocásticos, para dar um exemplo, poderiam envolver a variação do fluxo sanguíneo local, pode-se vislumbrar num inoportuno ou mal colocado evento de hipoperfusão vascular provocando patologia molecular mediada por "angion-eurins", como o VEGF, que são cada vez mais reconhecidos a desempenhar um papel na neurodegeneração, proporcionando assim um modelo para o acaso aparente, mas focais, de início. O evento patogênico desencadeante pode ocorrer em qualquer nível da rede de motor (UMN, LMN, ou periferia) e será distribuído pela sinalização transneuronal ou pelo transporte axonal. É importante ressaltar que existem 2 tipos de sinalização transneuronal. Um tipo é sináptica entre os neurônios em séries como UMNS e LMNS ou neurônios e interneurônios. Sinalização sináptica ou é retrógrada ou anterógrada e é relevante para o gatilho e distribuição inicial entre UMNS e LMNS. O outro tipo é local entre os neurônios, em paralelo, tais como os neurônios próximos uns aos outros ao mesmo nível anatômico. A sinalização neuronal local pode ser não sináptica e envolver o microambiente do neurônio e é relevante para a progressão local e propagação contígua nos respectivos níveis, uma vez que a degeneração é acionada e distribuída. 4) Desde a gravidade do envolvimento no UMN, LMN, e os níveis pré-frontais são muito variáveis, a distribuição de agentes patogênicos (ou proteção) de fatores no sistema motor também devem ser estocásticas, isto é, o grau em que os níveis UMN ou LMN são afetados em um paciente em particular é determinado por uma distribuição aleatória de um gatilho eficaz em toda a rede e conectados UMN LMN.

CONTÍGUA SPREAD: OUTRO DEFININGFEATURE de ELA, com implicações para MECANISMOS DE DOENÇA
Um aspecto distintivo de clínicas de ALS é a propagação dos sintomas a únicas regiões contíguas anatômicas ao longo do tempo. Esta tem sido demonstrada por análises de corte transversal e longitudinal. Por exemplo, os sintomas são mais propensos a evoluir a partir da região bulbar para os membros do que vice-versa. Isto sugere que a degeneração do neurônio motor tem subjacentes direções preferenciais de disseminação para fora, ao invés de simples direções radiais ou centrífugas, e que pode haver diferenças na vulnerabilidade do neurônio motor.
Contigüidade de propagação identifica algumas das características mais importantes que devem ser consideradas em hipóteses sobre a patogênese da doença: ALS é um ativo em oposição ao processo passivo (homicídio, em vez de morte), é um processo de propagação que recruta localmente, é desacelerado e é ordenado. Uma série de mecanismos moleculares fundamentais podem explicar isso: estas incluem, mas não são de forma limitada a sinalização de fatores tais como citocinas, quimiocinas, ou outros sinais parácrinos; transmembrana aberrante em vias de sinalização; difusão de uma fração tóxica através do microambiente do neurônio; papel dos administradores nas células neuronais, especialmente glia, ou dobramento de proteínas. Coerente com essa previsão, os astrócitos expressam que a proteína SOD1 mutante têm sido proposta para secretar um fator tóxico que danifica seletivamente os neurônios motores. Direcionalidade da propagação pode envolver a variabilidade na suscetibilidade do neurônio motor, talvez devido a diferenças no tamanho, comprimento do axônio, arborização dendrítica, posição de massa cinzenta, ou microambiente.
Taxas variáveis de progressão: CINÉTICA FATORES DE CONTROLE DE DOENÇAS
Para o determinante anatômico do fenótipo motor no local de início e UMN / LMN-mix determinante terceiro dinâmico e deve ser acrescentado: taxa de progressão. As taxas de progressão de ALS são geralmente lineares para todo o paciente um indivíduo, mas é altamente variável entre diferentes pacientes, que vão desde rápida (ano 1), lento (_10 anos). Taxa de progressão reflete a taxa de propagação e a cinética de degeneração do neurônio motor subjacente. Taxa de progressão não foi analisada de forma independente para UMN e níveis LMN para determinar se eles são iguais ou diferentes dentro de cada indivíduo, mas as observações clínicas sugerem que eles são semelhantes. Variação nas taxas de progressão pode refletir num efeito da dosagem, a potência relativa de um fator subjacente patogênico específico, ou diferenças de genes modificadores da doença-que podem ser potenciadores ou supressores da cascata patogênico.
CONCILIAR GENÉTICA com esporádicos ALS
Um aspecto importante do enigma patogênico é a doença genética, que atualmente responde por até 18% de todas as ALS quando casos "esporádicos" testados para os genes conhecidos atualmente são incluídos. A recente descoberta de que TDP-43 desempenha um papel importante na ELA esporádica e FTD que as mutações no gene que codifica TARDBP TDP-43 representam 3% do ALS genética e até 5% da doença esporádica, e que os depoimentos patológicos provavelmente terão uma distribuição topográfica generalizada, o que todos sugerem que a TDP-43 em papel é fundamental e upstream na cascata de patogenicidade semelhante a mutações genéticas e é atendido por iniciar o gatilho molecular e mecanismos locais de propagação. Esta e as FUS muito recentemente identificado / TLS ALS gene que causa, sendo que ambos têm funções biologicamente semelhantes envolvendo processamento de RNA, sugerem que o processamento de RNA é um provável candidato a anormalidade fundamental na ALS.47 que uma anormalidade generalizada pode ser injetado localmente é uma característica que também é consistente com ambiente, tóxicas, infecciosas ou metabólicas etiologia da ELA.

Foco por ELA ter implicações na investigação CONCEPÇÃO E ABORDAGEM TERAPÊUTICA

Não só foco e contiguidade de ALS definem mecanismos chave moleculares, mas também proporcionam oportunidades de pesquisa. Por causa deles, a morte ocorre quando o adiantamento, ordenado topográfico do processo degenerativo que afeta os neurônios de controle da respiração e, conseqüentemente, a morte ocorre antes do processo degenerativo é universalmente completo e embora patologia é radialmente oposta à classificação. Assim, a morte é um ponto no tempo durante o processo degenerativo, não o fim o caso do processo, uma característica que contrasta com a maioria das outras doenças neurodegenerativas. Dado que o sistema nervoso adquiriu rapidamente pode ter qualidade molecular alta , de ponta molecular e genômica, tais como abordagens de microdissecção a laser, amplificação de RNA, microarray, e biologia computacional pode ser direcionada para as regiões menos afetadas para estudar moderadamente cedo para estágios avançados de degeneração. O desenvolvimento de terapias realmente eficazes dependerá da elucidação dos mecanismos moleculares específicas e se foco é realmente uma característica da ELA, depois terapias poderiam ser aplicadas a nível regional nas fases iniciais para evitar a propagação e os esforços para poupar os neurônios críticos que o controle da respiração pode ser imaginado. Somente pela clara compreensão da biologia da doença a nível molecular, como as perspectivas possíveis.
Transferido de www.neurology.org por BITTENCOURT PAULO RM em 14 de setembro de 2009