Anticorpos Monoclonais e Tratamentos Celulares

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Neste campo os tratamentos visam um grupo de doenças, entre elas esclerose múltipla, espondilite anquilosante, artrite reumatóide, Lupus eritematoso sistêmico, dermatomiosite, vasculites, várias polineuropatias crônicas, muitas formas de mononeuropatias múltiplas crônicas, miastenia gravis, e uma série extensa de portadores de doenças imunológicas obscuras que tem a característica inflamatória. A inflamação é o mecanismo que os médicos chamam de fisiopatológico, destas doenças. Fisiopatologia quer dizer o mecanismo de produção de uma doença, e sempre foi uma das áreas de maior importância para o estudante de Medicina. Se o médico conhece a fisiopatologia de uma doença, ou mesmo de um sintoma, como a cefaléia, tem uma chance muito maior de conseguir resolver o problema daquele paciente.

O tratamento de doenças que tenham uma fisiopatologia inflamatória pode ser puramente sintomático, envolvendo anti-inflamatórios e analgésicos. O tratamento mais clássico, ensinado em nossas faculdades de medicina até muito recentemente, envolve corticóides, e o clássico é a utilização da prednisona ou similar em dose baixa. Este tratamento é ainda sintomático, só melhora os sintomas dos pacientes, não cessa a atividade da doença completamente. A mesma prednisona utilizada em doses maiores, tomadas em dias alternados, já é capaz de induzir remissão em várias doenças imunológicas, como a miastenia gravis e lupus, porém traz consigo efeitos colaterais inaceitáveis. Em poucos meses a pessoa desenvolve obesidade, hipertensão arterial, diabetes, perda de cabelos e distúrbios do humor como depressão e agitação. Mais algum tempo e a pessoa terá também uma atrofia muscular proximal.

O próximo passo no tratamento destas doenças são imunossupressores via oral, entre eles a azatioprina, o metrotexate, o micofenalato e a ciclosporina. Assim como os corticóides, estes medicamentos entraram na medicina através dos transplantes, sendo usados principalmente para controlar rejeição a rins e fígados transplantados. Na década de 90 foram colocados na prática clínicas os interferons e o glatiramer acetato, que receberam, comercialmente, o nome de imunomoduladores. A argumentação é que os interferons modulariam o sistema imunológico, ao invés de suprimi-lo de maneira ampla e generalizada, como fazem os imunossupressores. Na prática, através de um intenso lobby junto aos próprios pacientes, às autoridades sanitárias e aos médicos, as empresas conseguiram um mercado cativo de milhares de pacientes que têm esclerose múltipla e que acham que estão bem tratados com os interferons. Muitos destes pacientes nem têm esclerose múltipla, o diagnóstico com frequência é feito de maneira rápida e é conveniente para todos os envolvidos, pois o governo paga o remédio. Quando funcionam, os interferons diminuem em 50% as crises da forma de remissões e recidivas da esclerose múltipla.

Além de prescrever corticóides e imunossupressores em doses diárias regulares, eles podem ser utilizados em doses dadas em intervalos, por exemplo, de um mês. Ao invés de prescrevermos prednisona diariamente ou em dias alternados, já se sabe há 20 anos que eles podem ter o mesmo efeito anti-inflamatório e o mesmo efeito imunossupressor, com muito, mas muito menores efeitos colaterais, se prescrevermos metilprednisolona em uma grande dose a cada mês. O nome pulsoterapiavem da eletricidade que todos nós estudamos no segundo grau, em Física. Quando estudamos eletricidade, aprendemos que existem duas formas de corrente elétrica: a corrente contínua e a corrente alternada. Nesta última, a corrente elétrica é transmitida em pulsos alternados. Os imunossupressores também podem ser utilizados desta maneira, em intervalos em que o paciente toma medicação e outro intervalo em que o paciente não precisa tomar porque o efeito persiste. O intervalo pode ser variável conforme a medicação, a cada tanto tempo, uma vez por mês, ao invés de em doses diárias. Desta forma existem pulsoterapias de vários formatos. Qualquer tratamento utilizado através de doses maiores dadas com uma periodicidade fixa se chama pulsoterapia. Porém, a mais comumente feita é a de corticóide, como a metilprednisolona. Conforme a doença e o médico, podem ser usadas a ciclofosfamida, o metrotexate, o mitoxantrone, e agora mais recentemente, os anticorpos monoclonais, que também são dados através de infusões periódicas.

Tratamentos celulares são aqueles que agem sobre um grupo celular específico. Normalmente é sobre uma das populações de células brancas do sangue, ou seja, sobre algum dos tipos de leucócitos. A maioria das doenças imunológicas é causada por populações de linfócitos, sejam eles os linfócitos B ou os linfócitos T. Os linfócitos se transformam em plasmócitos, portanto a maioria dos tratamentos que chamamos de celulares são aqueles que atacam diretamente algum destes grupos de células do sangue. A razão é que são estas células, os linfócitos B e T, assim como os plasmócitos, que secretam substâncias que atacam o próprio corpo do paciente, produzindo as rejeições de órgãos transplantados e as doenças chamadas de auto-imunes.

O tratamento celular por excelência, até poucos anos atrás, eram os transplantes de medula óssea, que passaram a se chamar transplante de células tronco quando os médicos mudaram de tática. Ao invés de coletar as células tronco hematopoiéticas na crista ilíaca, que vem a ser o osso da bacia, começaram a retirá-las do próprio sangue da pessoa, em um procedimento que é feito com uma veia no braço, em um banco de sangue. Em alguma época em torno dos anos 90, descobriu-se que uma forma de quimioterapia leve, como se fosse uma pulsoterapia um pouco mais pesada, utilizando a ciclofosfamida, produzia uma paralisia da medula óssea, e, que quando a medula óssea volta a funcionar coloca em circulação milhões de células tronco, células essas que virão a se transformar em todos os componentes do sangue, inclusive eritrócitos ou as células vermelhas, leucócitos ou as células brancas e plaquetas. Ao voltar a funcionar a medula óssea coloca na circulação estas células tronco hematopoiéticas, e uma vantagem é elas vem programadas mais jovens, talvez sem a mesma memória de doença que os antigos linfócitos B e T tinham. Este tratamento passou a se chamar de fase de mobilização do transplante de células tronco, querendo dizer que mobiliza as células tronco para que elas circulem e possam ser coletadas.

É na segunda parte dos transplantes de medula óssea e de células tronco que o paciente recebe uma dose maciça de quimioterapia que erradica, mata completamente, sua medula óssea. Como parte desta quimioterapia, também chamada de tratamento de condicionamento, já há muitos anos, é administrado um soro produzido inicialmente em coelhos, chamado globulina anti-timocítica (ATG). O ATG é uma globulina, um policlonal, significando que é um anticorpo que ataca vários clones, vários grupos de células do sistema imunológico. A partir deste soro, conhecido entre os especialistas como o ATG, foram desenvolvidos os anticorpos monoclonais, ou, em inglês, monoclonal antibodies, conhecidos pela sigla MABs. São os medicamentos cujo nome termina em mab: natalizumab, infliximab, rituximab, e assim por diante. São anticorpos produzidos em laboratório por seres vivos, no caso bactérias, para atacar um só grupo celular, por exemplo, os linfócitos T ou B, ou ainda um subgrupo destes linfócitos. Existem vários grupos, como pode-se ver na tabela abaixo:

- Inibidores de TNF: adalimumab, etanercept and infliximab

- Inibidores de Integrin: natalizumab

- Anticorpo Anti-IgE: omalizumab

- Anticorpo Anti-CD20 (linfócitos B): rituximab

- Anti-linfócitos B: alemtuzumab

- Anti-fator de crescimento endotelial: Bevazicumab

As empresas de engenharia genética, mais recentemente chamadas de biotecnologia, produzem estes soros em bactérias ao invés de usarem os coelhos como há 10 anos atrás, e estimulam as bactérias a combater esta ou aquela parte da cadeia de reações inflamatórias. Todos são imunossupressores, uma forma de quimioterapia, porém, teoricamente, visam diminuir a população deste ou aquele grupo de células, daí serem chamados tratamentos celulares. Alguns atuam nos linfócitos T, outros nos linfócitos B, outros em outras células deste ou daquele grupo. Porém todos são imunossupressores potentes. Na verdade, muito potentes. Tanto que tem complicações graves em seu uso, como o aparecimento de infecções exóticas, por exemplo, a PML, leucoencefalopatia multifocal progressiva, causada pelo aparecimento de um vírus chamado JC, que leva todos pacientes à morte. A frequência destas complicações é baixa, ocorre em menos de 1-3 a cada 1.000 pacientes. Porém estes dados são vistos com certa desconfiança, pois inúmeros medicamentos recentemente lançados pela indústria farmacêutica tiveram, quando já utilizados em grandes números de pacientes, efeitos tóxicos importantes.

O efeito imunossupressor destes medicamentos é muito prolongado, ou até definitivo, dura de modo indefinido. Na prática observamos que a imunossupressão não é tão específica quanto sugerida pela teoria e pela mercadologia; provocam, por exemplo, uma queda muito intensa e prolongada dos leucócitos. São amplamente usados no tratamento de câncer, têm efeito antineoplásico intenso.

Mas seu efeito em doenças imunológicas é impressionante. São muito potentes para controlar doenças como lupus e, em nossa área, a esclerose múltipla. Mais de 2/3 dos pacientes tem suas doenças controladas por pelo menos muitos meses. O tempo vai dizer se o risco vale a pena. Um destes medicamentos tem efeito anti-CD20 (linfócitos B), chama-se rituximab (Mabthera, Rituxan) e já foi usado em 370.000 casos de linfoma não-Hodgkin. Seu efeito em esclerose múltipla é intenso, controla até 2/3 dos pacientes mais graves, inclusive, talvez, portadores de síndrome de Devic, uma neuromielite óptica. O efeito clínico é semelhante ao do natalizumab, ou Tysabri, que vem sendo introduzido no mercado brasileiro e americano especificamente para a esclerose múltipla.

(texto baseado em palestra proferida no Congresso Brasileiro de Clínica Médica em Curitiba, setembro de 2007, atualizado em novembro de 2008)

Dr. Paulo Rogério M de Bittencourt – 3 de dezembro de 2008.