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Um estudo sobre enxaqueca, epilepsia e psiquiatria
Enxaqueca, epilepsia e psiquiatria
NEUROLOGY 2010;74:1166-1168
© 2010 American Academy of Neurology
Traduzido e Adaptado por Paulo R S de Bittencourt
Vários anos atrás, Deprez et al.1 relatou ligação de epilepsia do lobo occipitotemporal e enxaqueca com aura visual ao cromossoma 9q21-q22 em famílias belgas. Nesta edição de Neurology ®, al-Tikka Kleemola al.2 revisita o locus 9q21-q22, com vinculação de aura visual da enxaqueca em 36 famílias finlandesas. Será esta uma coincidência, ou evidência para um gene de comorbidade na epilepsia e na enxaqueca? Comorbidade é definida como a co-ocorrência de dois ou mais transtornos separando-se mais do que o esperado por acaso. A comorbidade da enxaqueca e epilepsia ganhou destaque no artigo de Tikka-Kleemola e col. está bem estabelecido. As relações entre a enxaqueca e epilepsia também podem ser vistas como parte de uma rede de cluster de várias comorbidades neurológicas e psiquiátricas. Sobreposição de relações entre enxaqueca, epilepsia, depressão e suicídio foram identificados em ambos os dados transversais e de controle de caso ou estudos prospectivos. Mostram associações entre transtornos de ansiedade, epilepsia e enxaqueca. Exame de tal comorbidade pode iluminar a fisiopatologia compartilhada, e pode ter implicações profundas para o diagnóstico, prognóstico e tratamento. Há fortes evidências de que as relações entre esses transtornos comórbidos são bidirecionais. Depressão e suicídio são não só mais frequentes na epilepsia prevalente, têm sido demonstrado que precedem o início das crises e ocorrem mais frequentemente do que nos niveis controlados seguintes à epilepsia. A relação entre enxaqueca e epilepsia também é bidirecional, vez que o risco de desenvolver a enxaqueca é maior em pessoas com epilepsia, e o risco de aparecimento de apreensão nova não provocada é maior em crianças com enxaqueca, especialmente a enxaqueca com aura (MA) . Além disso, há uma relação bidirecional para a enxaqueca, particularmente MA, depressão e potencial suicida. A bidirecionalidade sugere a possibilidade de uma patofisiologia comum de epilepsia, depressão, ideação suicida, e enxaqueca.
Uma série de mecanismos têm sido propostos para explicar a comorbidade da enxaqueca, epilepsia e distúrbios psiquiátricos, alguns estão em destaque aqui. Disfunção serotoninérgica pode ser uma característica comum da enxaqueca, depressão e epilepsia, e ansiedade. Diminuição da ligação aos receptores de serotonina CNS (5HT1A) tem sido demonstrada em estudos de imagem funcional de pacientes com transtorno depressivo maior (MDD) e epilepsia. Hasler et al. preve um apoio adicional para a função de ligação no receptor 5HT1A, identificando uma diminuição da ligação aos receptores de focos epilépticos, mas também uma diminuição maior e mais difundida nas regiões límbicas de pacientes com epilepsia do lobo temporal e depressão . Diminuição da ligação ao receptor 5HT1A também foi identificada no giro do cíngulo e núcleos da rafe em estudos de PET de pacientes com doença do pânico. A função do receptor 5HT7 e a disfunção tem sido implicada em modelos animais de depressão e epilepsia, e, possivelmente, na ansiedade, dor crônica e esquizofrenia. Baixos níveis plasmáticos de serotonina, demonstrados em indivíduos com enxaqueca entre os ataques, pode facilitar a depressão alastrante cortical e afeta a dor trigeminovascular. Alterações em glutamato, noradrenalina, GABA, dopamina também podem ter um papel quanto ao risco comum. Prejuízo da regulamentação do hipotálamo e da glandula pituitária adrenal parece influenciar a epilepsia e a depressão. Hiperexcitabilidade cortical anormal, possivelmente através de disfunção de canal iônico, pode ligar epilepsia e dores de cabeça; investigações sobre a depressão alastrante cortical na enxaqueca têm alimentado essa hipótese. Neurotrofinas podem contribuir para a comorbidade de epilepsia e depressão, embora os mecanismos ainda nao estejam claros. Apesar de fortes indícios de que essa teia de comorbidade, e o apoio ao papel de fatores genéticos tem sido lento para um acumulo marcante. Ottman et al.23 não encontrou nenhuma agregação familiar de epilepsia e enxaqueca, e Merikangas et al.24 não conseguiu identificar uma contribuição genética compartilhada para enxaqueca e depressão na família. Mais recentemente, a descrição de famílias ligadas 9q trouxe novas evidências de um gene de susceptibilidade e aumento de risco para crises de enxaqueca e aura occipitotemporal. Visual com o ano passado, Clarke et al.25 relatou evidências de partilha de risco genético para a enxaqueca e epilepsia e em janeiro deste ano, Stam et al.26 relatou evidências de fatores genéticos compartilhados para a associação entre depressão e enxaqueca em um isolado estudo genético.
Nesta edição de Neurology ®, Tikka Kleemola-et al. descreve um novo locus na enxaqueca aura visual no cromossomo 9q21-q22, a mesma região anteriormente ligada à epilepsia do lobo occipitotemporal com sintomas visuais em familias belgas. Os autores fazem o ponto importante que a identificação do mesmo locus de dois fenótipos diferentes em dois estudos não pode ser usada como evidência direta de que os transtornos compartilham um gene comum, mas os resultados são provocantes. É atraente imaginar que fenótipos intimamente ligados estabelecam uma relação -enxaqueca e epilepsia com sobreposição potencial de mecanismos fisiopatológicos podendo resultar de alterações em um único gene, ou um grupo de genes funcionalmente ligados. Para investigar se a região de ligação identificada foi específicado para MA e não enxaquecas, os autores realizaram análises incluindo todos os indivíduos com enxaqueca. Esta definição mais ampla do fenótipo enfraqueceu a prova de vinculação, ecoando estudos epidemiológicos anteriores, que foram identificados à MA como uma entidade biológica específica, associada à epilepsia, depressão e potencial suicida. Isso destaca a importância da definição do fenótipo no cuidado na busca de genes de susceptibilidade. Delimitação de fenótipos individuais (neste caso, CIC-II definido escotomas cintilantes) e definição de fenótipos da família (pelo menos 2 afetados com escotomas cintilantes) são cruciais para a classificação das doenças em grupos mais propensos a compartilhar genes de susceptibilidade. Sistemática definição do fenótipo permite a tradução dos resultados em grupos de investigação, e facilita a descoberta de mais famílias potencialmente ligadas que podem ajudar a reduzir a susceptibilidade da região e identificar os genes subjacentes causais. Nos próximos anos, definição do fenótipo em estudos genéticos de doenças neuropsiquiátricas terá de considerar transtornos psiquiátricos, e ter comorbidade em conta, de modo que a busca de genes de comorbidade (se existirem) pode ser bem sucedida. Descoberta desses genes pode lançar luz sobre a fisiopatologia dos transtornos neuropsiquiátricos compartilhados e transformar o futuro da terapia.
Migraine, epilepsy, and psychiatric comorbidityÇ Partners in crime
Melodie R. Winawer, MD, MS and Dale C. Hesdorffer, PhD
