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A história natural da esclerose múltipla progressiva primária
A história natural da esclerose múltipla progressiva primária
Traduzido e Adaptado por Paulo RS de Bittencourt em 17 de Janeiro de 2010
Marcus Koch, MD, PhD, Elaine Kingwell, PhD, Peter Rieckmann, e Helen Tremlett MD, PhD
Da Faculdade de Medicina (MK, EK, PR, HT), Divisão de Neurologia da Universidade da Columbia Britânica, Vancouver, Canadá, e Departamento de Neurologia (MK), University Medical Center Groningen, da Universidade de Groningen, na Holanda.
Esclerose múltipla progressiva primária (PPM) tem seu curso com pior prognóstico.
Embora os medicamentos imunomoduladores ofereçam algum benefício na fase remitente-recorrente da esclerose múltipla (MS), não há atualmente nenhum tratamento eficaz para PPMS.
A longo prazo, a história natural da PPMS foi estudada anteriormente, mas a relativa raridade deste curso da doença, muitas vezes os limites de cortes dos estudos são de pequeno porte, o que torna a investigação de possíveis fatores preditivos mais difíceis que na fase remitente-recorrente.
Existe atualmente alguma incerteza sobre a velocidade de acumulação de deficiência nos PPMS: Considerando que estudos anteriores mostraram uma rápida progressão da doença, uma análise mais recente da coorte MS British Columbia revelou que o curso de PPMS é muito mais lento do que o anteriormente reportado. Isto é importante porque a previsão de progressão da doença a partir de estudos de história natural são utilizadas na concepção dos estudos randomizados controlados. Um recente estudo randomizado controlado falhou em grande parte porque os pesquisadores se basearam em estudos anteriores de história natural e esperaram uma rápida progressão da doença, que acabou nao existindo.
Muitos estudos de história natural têm utilizado o tempo para os níveis de deficiência específica como a medida do prognóstico geral, mas porque o MS é uma doença ao longo da vida com um curso que muitas vezes se estende há várias décadas, também é importante considerar a idade em que os pacientes alcançam certos níveis de deficiência .
Para este estudo, selecionamos uma grande amostra de pacientes com PPMS para investigar possíveis fatores preditivos que influenciam a acumulação de deficiência e idade em níveis de deficiência nas PPMS.
Neste estudo, observou-se consideravelmente uma mais lenta progressão para EDSS que em gerações anteriores. Em contraste com os 7,1 anos na coorte de Lyon (n = 282) 3 ou cerca de 8,5 anos em Londres, Ontário coorte (n = 216), 4 de nossa população MS levaram 14 anos para alcançar EDSS 6,0. Esta diferença considerável entre coortes é difícil de entender. Uma explicação poderia ser diferentes efeitos ambientais que resultem em uma forma local de PPMS ser mais agressivo do que outra. Como alternativa, porque a nossa coorte é mais recente que a população, outros grandes coortes de base, a diferença poderia refletir uma mudança temporal na progressão da PPMS. Curiosamente, um estudo recente em PPMS7 encontrou taxas de progressão semelhantes aos de nossa investigação anterior, que fornece suporte para a sugestão de que o curso de PPMS pode estar mudando, pelo contrário, a nossa análise exploratória sobre um possível efeito de coorte de nascimento não mostrou nenhuma evidência de tal efeito. Isto merece uma investigação mais aprofundada. Outras possíveis explicações para a diferença entre nossos resultados e os de outras coortes incluem um viés de referências, o que pode ter resultado na inclusão de casos mais graves, e as diferenças na definição de PPMS; nossa coorte PPMS inclui apenas pacientes sem recaídas distintas, enquanto que estudos anteriores também foram incluídos pacientes com relapsing-doença progressiva. Estudos anteriores, no entanto, mostraram taxas de progressão da doença similar em PPMS e progressiva recidivante MS.
Poucos preditores da progressão da doença em PPMS foram encontrados. Em nossa casuística, pudemos apresentar um relatório em 2 fatores que afetam a evolução da doença. Ao contrário do que foi relatado anteriormente, observamos que o início dos sintomas sensoriais foram associados com um prognóstico melhor. Em uma análise prévia da coorte BCMS, encontramos uma diferença semelhante no tempo médio de EDSS 6,0 para o início dos sintomas sensoriais, mas essa diferença não foi significativa, provavelmente por causa de uma pequena amostra. A falta de apresentação dos sintomas foi associada com um tempo maior para EDSS 6,0, mas essa associação não permaneceu significativa no modelo multivariável. Também descobrimos que uma idade mais jovem no início da doença foi associada com um tempo maior para EDSS 6,0. A idade de início da doença não deve ser considerada um preditor de melhor prognóstico.
Embora PPMS carregue o pior prognóstico de todos os subtipos de EM, é importante perceber que há uma grande variação no tempo para EDSS 6,0 entre os pacientes com PPMS. Em nossa casuística, 25% dos pacientes com a progressão mais rápida da doença chegaram a EDSS 6,0, após menos de 8 anos (primeiro quartil estimado a partir da curva de Kaplan-Meier), enquanto os 25% com a progressão mais lenta da doença levaram mais de 27 anos para chegar a este nível de deficiência (último quartil). Assim, embora a esmagadora maioria dos pacientes com PPMS tenham se tornado moderados, eventualmente, com o tempo, até os pacientes requerem o uso de uma bengala. Esta informação pode ser útil para o aconselhamento de pacientes com PPMS.
O grande número de pacientes em nossa casuística também nos permitiu investigar "PPMS benigno". Curiosamente, cerca de um décimo de nossa coorte preenchiam os critérios para "benigna" (um EDSS de 3,0 ou menos a duração de 10 anos de doença). Embora esta seja uma outra conclusão favorável à idéia de que o curso da doença de PPMS não seja tão agressiva como se pensava anteriormente, deve-se ter em mente que a avaliação EDSS não captura todas as limitações físicas (como tremor incapacitante) ou qualquer distúrbio cognitivo ou depressão. As limitações deste estudo incluem o fato de que poucos pacientes em nosso estudo de coorte tiveram neurite óptica ou cerebelar e sintomas tronco cerebrais no início, o que torna as estimativas de sobrevivência para estes possíveis fatores menores. Alguns pacientes foram excluídos dessas análises, devido à falta de informação ou porque não eram elegíveis para este estudo de coorte, devido à deficiência avançada na primeira visita. A exclusão desses casos parece improvável que tenha o viés de análise principal, entretanto, porque esses pacientes foram demograficamente semelhantes aos pacientes incluídos, além de uma ligeira predominância de mulheres (homens e mulheres não foram um preditor da progressão da doença). Além disso, as análises de sensibilidade com os cenários mais e menos conservadores não se alteraram substancialmente as nossas estimativas, ou a nossa interpretação. Nossa população geográfica e populacional de base é estimada para conter 80% dos pacientes com EM, na província da Columbia Britânica, no entanto, estas estimativas datam a partir da década de 1980, e não podemos estimar com confiança a nossa cobertura da população atual. É possível que os 20 por cento ou mais dos pacientes que nunca atendem a clínica ou são especialmente leve ou, ainda, casos especialmente graves, que podem influenciar a fiabilidade das nossas taxas de progressão da doença notificados no PPMS. Outra limitação do nosso estudo e outros estudos sobre PPMS é a dificuldade de fazer um diagnóstico confiável de PPMS, que muitas vezes resulta em uma longa demora entre o início dos sintomas e a primeira visita à clínica (mais de 7 anos, em média, em nossa casuística). Este atraso pode afetar a capacidade dos pacientes para recordar o início dos sintomas. Estudos de história natural são importantes para orientar a concepção de estudos randomizados controlados.
Recentemente, um grande estudo sobre o efeito de imunomoduladores de acetato de glatiramer no tratamento na progressão da doença foi vencida, em parte porque uma mais rápida progressão da doença foi antecipada em relação ao placebo. Os resultados deste estudo trazem a constatação de que o tratamento da deficiência é um processo mais lento do que o previsto anteriormente.
