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MABs e doenças autoimunes
Jornal de Autoinmunidad
Volume 30, Issues 1-2, fevereiro-março de 2008, páginas 90-98
O aparecimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) em doenças reumáticas
Eric J. Borena, Gurtej S. Cheemaa, Stanley M. Naguwaa, Aftab A. Ansarib e M. Eric Gershwina,,
aUniversidade da Califórnia em Davis Faculdade de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Divisão de Reumatologia, Alergia e Imunologia Clínica, 451 Ciências da Saúde Drive, Suite 6510, Davis, CA 95616, E.U.A.
bDepartamento de Patologia, Escola de Medicina da Universidade Emory, Atlanta, GA, E.U.A.
Disponível on-line 10 de Janeiro de 2008.
Resumo
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) é uma doença neurológica rara e devastadora em áreas de desmielinização no sistema nervoso central classicamente associada com profundas imunossupressoes. LMP é causado pela reativação do vírus latente JC, de que resulta a morte de produtoras de mielina oligodendrocitos tipicamente com um rápido desfecho fatal. Assim visto, principalmente, em severamente imunossuprimidos estados incluindo linfoma, neoplasias malignas órgãos sólidos, e de órgãos transplantados destinatários, LMP SIDA tornou-se definida uma doença na década de 1980. LMP tem agora surgida como uma catastrófica doença na esclerose múltipla com terapia biológica (natalizumab) e reportadas em doenças reumáticas, com e sem biológicos agentes terapêuticos. Com os atuais e futuros tratamentos que reprimem e manipulam o sistema imunológico, não há risco de graves infecções agudas e reativação de infecções latentes, como o vírus JC reativando e levando a PML. É fundamental, portanto, proceder com cautela quando a modificação das estratégias do sistema imunitario estão a ser avaliadas por medo de libertar indesejáveis ou até mesmo doenças fatais. Felizmente esta complicação continua a ser um evento raro.
Palavras-chave: leucoencefalopatia multifocal progressiva; JC virus; Esclerose múltipla, doença reumática, lúpus eritematoso sistêmico; Natalizumab (Tysabri); Rituximab (Rituxan)
Artigo Outline
1. Introdução
2. JC virus: antecedentes históricos
3. A resposta imune a vírus JC
4. Achados clínicos e laboratoriais na PML
5. LMP tratamento e prognóstico
5,1. LMP com natalizumab (Tysabri)
5,2. PML em doenças reumáticas e SLE
5.2.1. LMP com não-SLE doenças reumáticas
5.2.2. LMP com LES
6. Rituximab e do desenvolvimento da PML
7. Conclusão
Referências
1. Introdução
Leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) é uma doença rara e devastadora que normalmente resulta em morte ou, pelo menos, um insulto neurológico irreversível. JC reativação do vírus, um polyomavirus, é a causa da PML com oligodendrocitos resultando na morte de doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). LMP tem ocorrido nas perturbações linfoproliferativas, tais como linfomas, tumores sólidos, e transplante de medula óssea, e tem classicamente ocorrido em pacientes imunodeprimidos. Um surto de PML ocorreu na década de 1980 com o aparecimento da SIDA, destacando a importância das células T na continuação da senescência JC vírus no organismo humano. LMP também tem sido descrita em pacientes com doenças reumáticas, incluindo SLE, granulomatose de Wegener, esclerodermia, dermatomiosite, polimiosite, e artrite reumatóide [1]. O desenvolvimento da PML é, devido aos agentes imunossupressores utilizados no tratamento, no próprio processo da doença, ou uma combinação das duas. Mais recentemente, incluindo medicamentos biológicos natalizumab de esclerose múltipla (EM) e de rituximab para linfoma e LES têm sido associados com o desenvolvimento da PML. Nem todos os medicamentos biológicos aumentam o risco de desenvolvimento PML. Não se conhecem relatos de PML associados com a administração de anti-fatores de necrose tumoral (anti-TNF), drogas biológicas têm sido relatadas. Reativação de infecções tem precedência com terapias imunossupressoras, como visto na reativação de tuberculose e infecção após o tratamento com medicamentos anti-TNF como infliximab.
Este trabalho irá rever a doença de PML, bem como o surgimento de PML como uma entidade clínica de doenças reumáticas. A literatura foi revista PubMed usando a pesquisa incluindo palavras leucoencefalopatia multifocal progressiva com: HIV e AIDS, doença reumática, artrite reumatóide, Wegener granulomatosus, dermatomiosite, vasculite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, natalizumab, rituximab, e os E.U.A. FDA site.
2. JC virus: antecedentes históricos
Historicamente, LMP foi descrita em 1958 pelo PE Richardson e seus colegas do Massachusetts General Hospital, em dois pacientes com leucemia linfocítica crônica e um paciente com doença de Hodgkin [2] e [3]. Inclusão de corpos virais foram descobertos nos núcleos do danificados oligodendrocitos [4], com a confirmação de uma etiologia viral com a conclusão da existência de partículas de vírus Papova LMP por microscopia eletrônica de lesões em 1965 [5]. O vírus foi identificado em 1971 a partir de PML lesões em um paciente com doença de Hodgkin, e foi assim nomeado após sua sigla (JC) [6]. Em última instância, o JC vírus foi encontrado para ser um membro da subfamília de polyomaviruses. Foi nomeado oficialmente JCV Mad-1 após o seu DNA ter sido completamente seqüenciado em 1984 na Universidade de Wisconsin, Madison [7]. JC vírus é um double-stranded DNA vírus e seu genoma codifica para seis proteínas estruturais e de regulamentação.
3. A resposta imune a vírus JC
O JC vírus pertence ao gênero de DNA polyomavirus a família Papovaviridae e partilha 75% homologia com a seqüência BK vírus, que está associado principalmente com transplante renal rejeição. Assintomáticos com infecção pelo vírus JC, pensa-se que ocorrem nos primeiros anos de vida. - Enzima ligada ao ensaio imunoenzimático (ELISA) revelou testes de anticorpos específicos contra o vírus JC em 50% por 11 anos e 86% em adultos saudáveis [8]. JC Acredita-se que o vírus não causa doença em adultos saudáveis, mas é eliminado intermitentemente na urina em 30% dos indivíduos saudáveis. Após a infecção primária, o vírus permanece dormente nos rins, órgãos linfóides, medula óssea e é fundamentado e deve ser mantido sob controle através do sistema imunitário. Apesar de a via de infecção ser desconhecida, pode ser urina-oral propagação devido a sua presença na urina e / ou respiratória com a conclusão de propagação do vírus em 39% do tecido tonsilar [2], [8], [9], [ 10], [11] e [12]. De interesse é a conclusão de que durante a LMP JC viral seqüências encontradas em tecidos do SNC assemelham aos encontrados no sangue e medula óssea, mas não o rim ou urina, o que sugere que a origem do vírus que causam doenças CNS origina a partir da tecidos hematopoiéticos. O vírus dentro do sangue, medula óssea e CNS contém no interior da região controle transcricional, uma característica do vírus que tem sido demonstrado que é necessário para a replicação em glial células in vitro.
Um receptor de vírus JC obrigatório inclui os receptores serotoninérgicos 5-hidroxitriptamina 2A glial encontrada em células, astrócitos, células epiteliais renais, e de células B [13]. Para além do rim, medula óssea e órgãos linfóides, de outros sites da JC virus quiescência não são totalmente claras. In vitro, JC vírus infecta monócitos e células B, e oligodendrocitos astrócitos. Outros leucócitos envolvidos incluem linfócitos T, as células progenitoras hematopoiéticas, leucócitos polimorfonucleares, e livre de células (material não ligado vírus) no plasma. Também é possível que o vírus não infecte os leucócitos realmente, mas não lige especificamente à sua superfície, e é transportado em torno da corrente sanguínea [14], [15], [16] e [17]. O CNS não é pensado para ser um site de latência, embora este permaneça controverso, e JC virus viremia raramente é detectado em adultos saudáveis. Assim, em imunodeprimidos um indivíduo, uma viremia que é susceptível de ocorrer com hematogênica sementeira do CNS com o vírus JC, resultando em destruição da infecção e oligodendrocitos e o desenvolvimento posterior dos devastadores sintomas neurológicos típicos da PML.
O sistema imunológico em adultos saudáveis é capaz de manter o JC vírus em um estado inativo, como ficou demonstrado pela soropositividade em 86% dos adultos saudáveis e com a ausência de viremia intermitente ou significativa das taxas de PML. O mecanismo preciso pelo qual ativl JC virus replicação é controlado em adultos saudáveis não é totalmente claro. No entanto, sabe-se que a resposta imune humoral por si só não é capaz de impedir a reativação do vírus e do desenvolvimento da PML. O vírus específico tem uma resposta imune celular mediada pelo ajudante de células T CD4 + e as clássicas citolítica células T CD8 + e é fundamentado a ser crítico na manutenção da senescência viral [2]. A importância do vírus específico linfócitos T CD8 + citotóxicos (CTLs) é destacado pela constatação de uma relação direta entre conhecida CTL número e prognóstico em doentes infectados pelo VIH com LMP. Virais-CTLs matar células infectadas através de reconhecimento de epitopos viral apresentado pelo grande complexo de histocompatibilidade (MHC) classe 1 moléculas que são expressos em relação à superfície celular das células infectadas. CTLs são o principal tipo de células inflamatórias em lesões LMP, com sua destruição de infectados oligodendrocitos um passo crucial na estabilização clínica do PML. Com efeito, CTLs específicos para JC vírus foram encontrados no LCR em pacientes que sobreviveram LMP [2] e [18]. Por outro lado, a importância dos vírus específicos células T CD4 + é destacado pela constatação de que 5% dos doentes com SIDA faltam desenvolver células T CD4 + LMP [2].
A capacidade do JC vírus para infectar células dentro do SNC e causar LMP está dependente do vírus da capacidade de reorganizar a sua transcrição controle região que facilita a ligação do DNA adequado vinculativo transcrição fatores que regulam expressão genética [1], [19] e [ 20]. Os doentes com LMP que têm JC vírus isolados do SNC (primário vírus isolados) revelam única tandem repete na transcrição controle região que aumenta a eficiência da replicação viral na presença fatores de transcrição. A maior parte latente JC vírus isolados a partir do aparelho geniturinário primário e isolados (arquétipo isolados) não possuam essas tandem repete. Curiosamente, protótipo com o vírus da PML tandem repete na sua transcrição controle região pode infectar humanos glial células in vitro, mas não pode arquétipo vírus [1] e [21]. É necessária uma profunda reativação do vírus, normalmente, durante pelo menos 6 meses ou mais precedente ao desenvolvimento da PML.
4. Achados clínicos e laboratoriais na PML
LMP clinicamente cronicamente desenvolve em pacientes imunossuprimidos geralmente com uma subaguda aparecimento de anormalidades neurológicas focais específicos para as áreas do cérebro envolvidas. Déficits neurológicos geralmente são mais profundas do que as observadas nos Estados-Membros e podem incluir hemiparesia, disartria, e ataxia cerebelar forma de andar e física que é frequentemente confundida com acidente vascular cerebral. Desmielinização ocorre devido à morte envolvendo Oligodendrócito branca subcortical questão regiões do hemisférios cerebrais, cerebelo, ou tronco cerebral. Os nervos ópticos e a medula espinhal são deixados de lado, distinto do MS. LMP deve ser considerada no diagnóstico diferencial em um paciente com imunossupressão (intrínseca ou induzida por medicação) quando é acompanhado com déficits neurológicos [22]. Além disso, Lima e al. relatam que 18% dos 89 doentes com LMP eles haviam comentado apreensões como parte dos seus sintomas [23] (Tabela 1).
Tabela 1.
Características clínicas da PML
Os fatores de risco
Intrínseco / iatrogênica imunossupressão, doenças reumáticas, incluindo: SLE [1], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75] e [76], Wegener [ 45], [46], [47] e [48], esclerodermia [55], dermatomiosite [50], [51], [52] e [53], polimiosite [54], artrite reumatóide [43] e [44 ], E CNS vasculite [56]. HIV / AIDS, terapia natalizumab (1 em 1000 [38], [39] e [40]), rituximab em células B doenças linfoproliferativas (23 casos relatados [85]) ou no LES (2 casos relatados [85]). Imunossupressão normalmente 6 meses ou mais
Apresentação clínica
Imunossuprimidos subaguda paciente com déficits neurológicos focais específicos para as áreas do cérebro envolvidas. Pode incluir hemiparesia, disartria, e ataxia cerebelar forma de andar e física. Muitas vezes confundido com acidente vascular cerebral. Os nervos ópticos e a medula espinhal são deixados de lado, distinto do MS [1] e [2]; 18% em maio presentes apreensões [23].
IRM achados
RM T2-scan com imagens revelam ponderada única ou várias lesões na matéria branca cerebral e / ou córtex cerebelar, comumente nos lobos parietais e occipitais. Normalmente assimétricas, com maior intensidade que o sinal não aumentar contraste com a administração e a falta de massa efeito [1], [2], [22] e [24].
Diagnóstico
JC vírus é uma infecção com onipresente soro positividade 86% em adultos [8]. LMP observados em pacientes imunossuprimidos com déficits neurológicos, LMP-TMA conclusões consistentes cérebro. PSC estudos normalmente contagem de células normais ou <20 células / l. ? JC vírus detecção por PCR a partir do QCA para a confirmação tem sensibilidade de 75% e especificidade de 96% [1], [2], [22], [25] e [26]. Biópsia cerebral também pode ser diagnósticada.
Tratamento / prognóstico
Reversão de imunossupressão crítico para a reconstituição imune. Iniciar TARV em HIV / AIDS doentes ou cessação de imunossupressão em pacientes não-HIV. No tratamento específico descobriu exceto medidas de suporte. Desmielinização não se curam e défices permanentes. A maioria dos pacientes termina dentro de meses a anos, em casos graves, em casos leves.
LES, lúpus eritematoso sistêmico; SNC, sistema nervoso central, HIV / SIDA, o vírus da imunodeficiência humana / síndrome da imunodeficiência adquirida, esclerose múltipla, esclerose múltipla; RM, ressonância magnética; LMP, leucoencefalopatia multifocal progressiva; QCA, líquido cefalorraquidiano; PCR, em cadeia da polimerase reacção; HAART, o tratamento anti-retroviral altamente ativa.
Examinando a tomografia computadorizada (TC) revela scan único ou múltipla não-reforçando, lesões hipodensas em branco a questão (cerebral e / ou córtex cerebelar), comumente nos lobos parietais e occipital. A ressonância magnética (MRI) scans são muito superiores para encontrar anomalias, com imagens ponderadas T2-revelando uma ou várias lesões brancas assunto dentro da mesma região (normalmente assimétrica) com maior intensidade que o sinal não melhorar após a administração e a contrapartida faltam efeito de massa ( Fig. 1). Em contrapartida, MS lesões são geralmente localizadas nas regiões periventriculares [22] e [24].
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Fig. 1. Imagens de ressonância magnética PML. A 38-year-old man com SIDA apresentado com novos episódios apreensão e de esquerda em frente e verso e fraqueza facial droop. IRM do cérebro revelou um grande confluente branco sinal da anomalia em questão o direito lobo frontal com a extensão dos direitos gânglios basais. Nenhum efeito significativo de massa evidente. A lesão mostrada sinal baixa intensidade em T1 (A) comparativamente ao T2 (B) imagiologia, sem acessório de pós-contraste. A avaliação do QCA revelou JC vírus via PCR análise, cérebro e biópsia confirmou LMP com Oligodendrócito inclusão órgãos. Paciente terminou mais tarde e apesar HAART cidofivir tratamento.
Fluido espinhal análise é realizada muitas vezes nestes doentes para a confirmação da PML e para excluir outras etiologias potencial infeccioso no imunossuprimidos paciente. Avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com LMP, geralmente, é normal a ausência de leucócitos, embora mínima CSF pleocytosis possa existir com <20 células / l. ? A proteína é geralmente ligeira elevação, mas inferior a 100 mg / dl. Reação em cadeia da polimerase (PCR) análise do fluido espinhal é o melhor teste não-invasivo para a confirmação da PML, detectando JC vírus específicos ácido desoxirribonucleico (ADN). O diagnóstico foi baseado na PCR, relatou uma sensibilidade de 75% e especificidade de 96%. Teste Anticorpo não é confiável para a presença ativa da PML, como uma estimativa de 86% da população possuem facilmente níveis detectáveis de anticorpos específicos JC vírus. JC detecção do vírus por hibridização in situ e / ou imunohistoquímica em biópsias de lesões cerebrais em pacientes com suspeita uma avaliação negativa QCA PCR também pode ser realizada. As biópsias de lesões cerebrais revelam alargados oligodendrócitos núcleos característicos de inclusão viral, organismos com oligodendrócito apresentam morte celular, assim como bizarro JC-infectados pelo vírus astrócitos [1], [2], [22], [25] e [26]. Minimo com uma inflamação mononuclear resposta, geralmente, é visto com lesões cerebrais biópsia da PML, provavelmente devido a immunosuppressão do paciente. No entanto, Martinez et al. [27] descrevem uma síndrome da reconstituição inflamatória imune (IRIS), em pacientes com AIDS LMP após o início da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) associada a um rebote de células T CD4 +, que normalmente ocorre. Biópsias cerebrais nestes doentes revelaram uma reação inflamatória e de tratamento com corticóides e transitórios supressão de HAART levou a melhora neurológica [27].
LMP, embora rara, foi vista anteriormente mais comumente em pacientes com neoplasias malignas linforreticular como a leucemia linfocítica crônica, doença de Hodgkin, bem como órgão transplante após grave droga induzida imunosuppressão. Uma revisão da PML publicada em 1984, relatou 230 casos entre 1958 e 1984, com apenas 2% atribuídos a SIDA [28]. Depois, na década de 1980 com a epidemia de SIDA, um aumento em casos LMP LMP foi visto e se tornou uma definição a AIDS doença oportunista. Mais recentemente, com base em uma série de 61 pacientes LMP de 1996 a 2003, Koralnik et al. [11] informou que 80% tinham SIDA, 13% tinham hematológicas malignas, 5% foram transplantados beneficiários, e de 2% tinham doenças inflamatórias crônicas [2] e [29].
5. LMP tratamento e prognóstico
Não existe nenhum tratamento específico para a LMP comprovada e o prognóstico é pobre. Nos doentes com VIH / SIDA, a reconstituição imune com HAART é a melhor opção. HAART tem prolongado a sobrevida mediana de infectados pelo VIH-1 LMP pacientes de três meses a um ano. Para aqueles sem o HIV / SIDA, a sobrevivência tempo é semelhante, com a remoção de agentes imunossupressores recomendados [2] e [30]. Um estudo prospectivo multicêntrico utilizando citarabina (Ara-C) via intravenosa ou intratecal não mostrou qualquer benefício clínico adicional que não seja visto com o uso de HAART isoladamente [2] e [31]. Cidofivir também demonstrou nenhuma vantagem adicional significativa ao longo HAART isoladamente em pacientes com HIV PML em outro estudo multicêntrico [32]. Outras tentativas que fracassaram no tratamento para PML incluem a utilização de topotecano [33], e o interferon alfa-2beta [34]. Outros sugeriram, mas não está terapias incluem camptothecin [35] e de interleucina-2 [36]. Uma interessante nova linha de terapia envolve o uso de 5-hidroxitriptamina-2a serotonina receptor bloqueador medicação, pois representa um receptor para a entrada JC vírus celulares [37].
5,1. LMP com natalizumab (Tysabri)
Em ensaios clínicos envolvendo 1869 doentes com esclerose múltipla recidivante e remitente, a utilização do agente biológico natalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado para a subunidade alfa-4 de alfa-4 Beta1 e alfa-4 beta7 Integrinas expressas pelos leucócitos, pareciam ser altamente benéfica com uma diminuição no MS taxas de recaída e diminuiu a lesões CNS imagiologia. Estes Integrinas serviram como adesão celular e moléculas são também implicado em específico homing e tráfico de leucócitos. Natalizumab essencialmente bloqueia a entrada de células inflamatórias em outros tecidos do cérebro e que a utilização integrina alfa-4 de vincular a adesão celular vascular moléculas (VCAMs). Infelizmente, dois pacientes tratados com natalizumab para MS nos ensaios clínicos desenvolvidos PML. Além disso, um paciente que recebeu natalizumab num ensaio clínico envolvendo 1043 pacientes para a doença de Crohn também desenvolveu PML. Isso levou o fabricante (Biogen Idec / Elan) para retirar voluntariamente esta droga a partir do mercado em 28 de fevereiro de 2005. Após a profunda revisão, a FDA publicou um alerta sobre caixa-preta natalizumab utilização em maio de 2006, e natalizumab foi novamente disponibilizado para o MS, mas com restrições à sua utilização em 5 de junho de 2006, com a minimização de riscos programa (TOQUE Prescrever Program) executado pelo fabricante [38]. Após análise dos dados, as estimativas são que 1 em 1000 (0,1%) pacientes tratados com natalizumab irá desenvolver LMP após cerca de 18 meses de terapêutica [38], [39] e [40]. A terapêutica com natalizumab e o motivo que leva a um aumento da PML permanece incerto. Um teria a hipótese latente JC-infectados pelo vírus são particularmente os tecidos que necessitam de boa quantidade de leucócitos (especialmente vírus JC-CTLs específicos) e de boa presença do tráfico de continuar a senescência. Natalizumab também podem desencadear a liberação de vírus latentes JC a partir da medula óssea ou leucócitos imaturos [39]. Stuve et al. Relatório uma queda prolongada de linfócitos no QCA (seis meses) após tratamento natalizumab [41]. Natalizumab deve ser usado com precaução em casos refratários de MS, com a imediata cessação da droga, PSC análise, e de ressonância magnética para qualquer evidência de sintomas neurológicos sugestivos de PML.
5,2. PML em doenças reumáticas e SLE
Em 58 pacientes HIV-negativos a partir de 1957 a 2005 a Mayo Clinic, Aksamit [22] informou que 55% tinham linforreticular malignas (incluindo leucemia linfocítica crónica de 24%, doença de Hodgkin 8%, linfoma não-Hodgkin-19%), 15 % Tinham doença do tecido conjuntivo, 5% tinham artrite reumatóide, 7% tinham SLE, 2% tinham dermatomiosite, 2% tinham "vasculite", 7% tinham órgão transplante, 9% tinham sarcoidose, 7% tinham "outros" (incluindo a cirrose, fibrose pulmonar, diabetes), e 7% não tinham qualquer condição inflamatória ou imunodeprimidos, mas foram todas as idades entre 66 e 80. Imunosuppression prolongado por 6 meses ou mais foi visto em geral [22]. Em imunossuprimidos estados, incluindo os órgãos e transplantes hematológicas malignas, LMP, geralmente, é visto combinação com quimioterapia, especialmente com purina antagonistas. LMP também é mais comumente observada com doses elevadas de imunosuppressão como a utilizada durante o transplante de células estaminais [42].
5.2.1. LMP com não-SLE doenças reumáticas
Calabrese et al. passou em revista a literatura e encontraram 37 pacientes com doenças reumáticas e LMP, 2 / 3 dos quais tinham SLE [1]. O não-pacientes com LES que PML foram desenvolvidos em todos os medicamentos imunossupressores e incluiu: duas com artrite reumatóide (AR) (com uma concomitante polimiosite) [43] e [44], com quatro Wegener granulomatosus [45], [46], [ 47] e [48] com um quinto caso também encontrados [49] a revisão da literatura (em alemão; biópsia comprovada LMP), com cinco dermatomiosite [50], [51], [52] e [53], com uma polimiosite ( para além dos doentes com AR acima e polimiosite) [54], e de uma paciente com esclerodermia e secundário amiloidose [55]. A média de idade dos pacientes com LES não-relacionados LMP foi de 50, relatou a sobrevivência de 1-9 meses para os graves défices e até 50 meses com mais leve défices em um paciente. O diagnóstico foi feito normalmente de história e de exame, bem como um scan MRI, CSF análise (três dos seis foram negativos para JC vírus via PCR), e / ou cerebrais biópsia ou autópsia [1]. Um homem de 55 anos de idade com CNS vasculite que foi colocado na imunosuppressão e, posteriormente, desenvolveu PML (com JC vírus detectado na peste suína clássica através da PCR) também foi identificado após a revisão da literatura [56].
5.2.2. LMP com LES
Havia 24 pacientes com LES encontrada na literatura [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75] e [76] e descrito por Calabrese et al. [1] que desenvolveu PML. Todos tinham sido em imunossupressores, e sua idade média foi de 43. Duração do SLE variou de 1 a 27 anos. Sobrevivência variou de 2,5 meses até 21 meses para aqueles com mais leve doença [1]. JC vírus foi detectado através de PCR a partir do QCA em dez em cada dez doentes testados. É de notar, a intensidade do regime imunossupressor em 6 meses antes do início LMP foi altamente variável em ambos os SLE e não-pacientes com LES. Isto apóia a idéia de que há mais envolvidos nestes pacientes com doença reumática contratação PML que apenas imunossupressão sozinha [1]. Dois adicionais e convencer os casos de pacientes com LES desenvolvimento PML foram descobertos em revisão da literatura publicada em idiomas diferentes do Inglês. Um em alemão que descreveu um aumento de 62 anos de idade com LES mulher que estava com imunossupressão por dois anos e desenvolveu LMP, que foi confirmado pela detecção do vírus JC no QCA [77]. O outro caso foi em japonês, que relatou autópsia-PML comprovada em um paciente com uma história de SLE [78].
Ainda não está bem claro por que razão pacientes com LES parecem estar em maior risco para o desenvolvimento da PML do que outras doenças reumáticas. A desagregação da auto-tolerância no LES envolvendo humoral e / ou celular mediada por mecanismos imunológicos pode ser mais profunda ou de risco específicos do que as outras doenças reumáticas, o que levou a doença SLE e um aumento do risco de PML [79]. Os níveis das células T reguladoras subconjuntos não foram encontrados para ser diferentes em pacientes com LES, em comparação com RA ou controles saudáveis [80]. Outros aspectos exclusivos do SLE que podem ser de importância incluem: prejudicada no início de apuramento das células necrótico durante a apoptose aumentou potencialmente auto-imune antígeno relacionado exposição e disfunção [81], bem como maiores níveis séricos de CD40 ligante solúvel em comparação com o SLE saudável controles [82]. Novos estudos são necessários para identificar claramente por isso que pacientes com LES aparecer em maior risco para as doenças reumáticas LMP do que outros (apesar da utilização de agentes imunossupressores similares).
Sistema nervoso central envolvimento com LES, lúpus ou cerebritis, era freqüentemente o diagnóstico inicial nestes pacientes com LES que desenvolveu PML. Assim, um aumento de medicamentos imunossupressores foi instituído para tratar a sua presumível cerebritis SLE. Isso pode ser prejudicial no LMP, onde o objetivo é cessação da imunossupressão para a reconstituição e JC vírus da imunodeficiência erradicação. Um problema semelhante existe em potencial CNS vasculite, bem como pacientes com esclerose múltipla a utilização da PML natalizumab se desenvolve. Uma história detalhada, exame físico, e um elevado índice de suspeita em pacientes imunossuprimidos continuam a ser as ferramentas mais importantes na diferenciação entre LMP, LES neuropsiquiátricos, vasculite SNC, ou outras condições neurológicas. Embora detecção do vírus JC no diagnóstico da peste suína clássica é PML, a sua ausência não exclui a doença.
6. Rituximab e do desenvolvimento da PML
Rituximab (Rituxan) é um rato-quiméricos humanos contra o anticorpo monoclonal CD20 em pré-B, e linfócitos B maduros. Depleção de células B B para o período de pré-célula B madura fases parece ter um papel no tratamento de doenças auto-imunes, incluindo LES, RA, granulomatosus Wegener, ea dermatomiosite [83] e [84]. Rituximab é actualmente FDA aprovou apenas para células B CD20-positivo não-Hodgkin, linfoma e de moderada a grave RA não respondem a outros tratamentos [85]. Encadernação induz a destruição das células B, com duração até ao esgotamento nove meses [86]. Vinte e três rituximab-oncologia pacientes tratados até agora têm sido relatados pela FDA para PML se desenvolveram a partir de seis de dezembro de 2007. A maior parte destes 23 doentes recebeu rituximab em combinação com quimioterapia ou transplante de células estaminais [85]. Quanto custa um papel a doença, rituximab, ou a imunossupressão tem no desenvolvimento da PML permanece incerto. Curiosamente, Garcia-Suarez et al. [42] realizada uma revisão da PML em HIV-negativos de perturbações linfoproliferativas, incluindo o impacto das novas terapêuticas, incluindo rituximab. Eles descobriram que rituximab foi associada a um atraso no desenvolvimento da PML, em comparação com os doentes tratados com quimioterápico regime semelhante, mas sem rituximab.
Em dezembro de 2006, os E.U.A. FDA libertou um alerta para rituximab a ser prescrito para o uso off-label de SLE [85]. Dois doentes tratados com rituximab SLE desenvolveram LMP e morreram. O fabricante calcula que 10000 pacientes com LES tinham recebido rituximab terapêutico (Tabela 2). Ambos estes doentes (idades 45 e 70) foram a longo prazo medicamentos imunossupressores, foram, assim, em risco de PML, nesta perspectiva, sozinhos. O papel exato de rituximab no desenvolvimento da PML é claro, como humoral imunidade é que se pensa ser de pouca importância na latência do vírus JC. Célula-imunidade com CD4-positivos e, especialmente, JC vírus específicas de células T CD8-positivo (CTLs) pensa-se que é crítico para manter o vírus latente. Pode ser a perda de células B do antígeno apresentando célula (APC) que a função é crítica. No entanto, outra possibilidade é que pacientes com LES são simplesmente mais suscetíveis ao vírus JC e do desenvolvimento da PML [1]. Imunossupressão é conhecida como um fator de risco para PML, mas o mecanismo de risco aumentado com o uso de rituximab no LES é desconhecido. Esta pergunta só será respondida com novas atividades de investigação e inquérito.
Tabela 2.
Publicado casos de LMP
Terapias
Nenhum dos relatórios LMP desenvolvimento com outros medicamentos biológicos encontrados na literatura
Natalizumab
Nos ensaios clínicos, 3 pacientes desenvolveram PML (2 com esclerose múltipla, a doença de Crohn 1). Risco estimado em 1 em 1000 para desenvolvimento de PML [38], [39] e [40]
Rituximab
Quando utilizado para a doença linfoproliferativa das células B / NHL, 23 casos de LMP relatados pelo FDA [85]. Quando utilizado para uso off-label no LES, 2 casos relatados em 12/06 FDA alerta [85]
Doenças reumáticas
Todos os pacientes com fatores de risco, incluindo imunossupressão e da própria doença. No biológico terapias utilizadas
Com LES
26 relatórios sobre a revisão da literatura [1], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77] e [78 ]
Sem SLE
15 casos relatados: RA 2 [43] e [44]; WG 5 [45], [46], [47] e [48]; MS 5 [50], [51], [52] e [53]; PM 1 (também tinha RA) [54]; SD w / amiloidose 1 [55]; CNS vasculite 1 [56]
LMP, leucoencefalopatia multifocal progressiva; FDA, Food and Drug Administration; esclerose múltipla, esclerose múltipla; NHL, linfoma não-Hodgkin; LES, lúpus eritematoso sistêmico; RA, artrite reumatóide; WG, Wegeners's granulomatosus; MS, dermatomiosite; PM, polimiosite; SD , Esclerodermia; SNC, sistema nervoso central.
7. Conclusão
LMP é uma rara e devastadora doença desmielinizante do SNC, devido à reativação do vírus latente JC, um double-stranded DNA humano polyoma vírus. Comumente infecta seres humanos de uma forma assintomática, com um valor estimado em 86% dos adultos que são soropositivos [8]. Sites de latência incluem os rins, medula óssea, e linforreticular sistema (controversos ou não o cérebro é um site de latência). O diagnóstico de LMP é estabelecido com base em uma história detalhada e física, sugestivo ressonância magnética, e de preferência com a presença do vírus JC detectada no LCR em PCR. O diagnóstico também pode ser estabelecido com biópsia cerebral ou postmortem avaliação.
Na era pré-HIV, tipicamente LMP foi visto no severamente imunossuprimidos pacientes com neoplasias malignas e linfoproliferativas com a imunossupressão iatrogênica. HIV / SIDA tornou-se então a principal causa desde a década de 1980, com aproximadamente 5% dos doentes com SIDA desenvolvimento PML. Não existe um tratamento definitivo, exceto para a reconstituição do sistema imunitário com HAART para o VIH / SIDA e de remoção de medicamentos imunossupressores em doenças reumáticas ou de transplante de órgãos. Ele tem um mau prognóstico, com a maioria termina dentro de poucos meses a um ano.
Imune modular e / ou medicações supressiva desempenham um papel importante no desenvolvimento da PML. Nos ensaios clínicos para MS, natalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado a integrina alfa-4, dois pacientes desenvolveram LMP, bem como um doente que recebeu, para a doença de Crohn (risco de 1 em 1000) [38]. Isso foi pensado para ser devido à incapacidade dos leucócitos para o tráfego para sites de JC reativação e infecções virais. Rituximab, um rato-quiméricos de humanos anticorpo monoclonal contra o pré-B CD20 em linfócitos B maduros e tem sido utilizado em pacientes com doenças linfoproliferativas de células B, com 23 casos de notificação FDA PML. Depois, em dezembro de 2006, dois pacientes com LES tratados com rituximab imunosuppressões e desenvolvido LMP [85]. Embora pareça conveniente basear-se nesses dados para culpar os agentes biológicos por si só, é importante lembrar que o PML tem sido relatado na literatura, sem terapias em 15 casos de não-SLE imunosuppressões sobre as doenças reumáticas e 26 casos de pacientes com LES em imunosuppressões . Portanto, imunosuppressão comum é o fator de risco em todos os casos de LMP discutidos. Qual o papel que os agentes biológicos têm neste processo é um tema de um estudo mais aprofundado. Afigura-se provável que com as atuais e futuras terapias destinadas a manipulação do sistema imunitário, o risco de infecções com perigo de vida latente ou infecções agudas continuará a ser problemático. Em pacientes imunodeprimidos com déficits neurológicos, o diagnóstico de LMP deve fazer parte do clínico do diagnóstico diferencial. Para obter mais detalhes sobre os mecanismos subjacentes de auto-imunidade, nos referimos à recente literatura publicada nos jornais oficiais deste colóquio e também para os documentos companheiros apresentados neste documento sobre o Mosaico de Auto-imunidade
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